Suzana Ribeiro de Melo Oliveira, Ermelinda do Rosário Moutinho da Cruz, Nelielma Garcia de Oliveira Prestes, Fábio Silva da Silva, Marialva Tereza Ferreira de Araújo, Orlando Pereira Amador Neto, Maria de Lourdes Gomes Lima, Bianca Nascimento de Alcântara, Daniel Damous Dias, Jorge Rodrigues de Sousa, Arnaldo Jorge Martins Filho, Livia Medeiros Neves Casseb, Daniele Barbosa de Almeida Medeiros · Viruses · 2025

Histopathological Changes and Immune Response Profile in the Brains of Non-Human Primates Naturally Infected with Yellow Fever Virus

Resumo em português

Na história dos surtos de febre amarela (FA) no Brasil, os bugios (Alouatta sp.) e os micos-leões (Callithrix sp.) têm sido dos gêneros mais afetados, apresentando lesões hepáticas significativas semelhantes às observadas em humanos. No entanto, há informações limitadas sobre a infecção pelo vírus da febre amarela (VFA) em seu sistema nervoso central (SNC). Para preencher essa lacuna, foi realizado um estudo epidemiológico para avaliar alterações teciduais, detecção viral e perfis de citocinas nos cérebros dessas duas espécies de primatas neotropicais naturalmente infectadas pelo VFA. Um total de 22 amostras cerebrais dessas espécies (8 de Alouatta sp. e 14 de Callithrix sp.) com infecção confirmada pelo VFA no fígado via imunohistoquímica (IHC) foram selecionadas. Nelas, a detecção do antígeno do VFA ocorreu em 35,7% (5/14) das amostras cerebrais de Callithrix sp. e 87,5% (7/8) das de Alouatta sp., com maior frequência de quantificação do antígeno viral em Callithrix sp. Ambas as espécies apresentaram lesões similares no SNC, caracterizadas por congestão, baixo grau de hemorragia, infiltração inflamatória intersticial limitada, edema perivascular associado à degeneração neuronal, neurofagia e maior quantificação de morte celular (necrose e apoptose). Os perfis de citocinas pró e anti-inflamatórias estavam equilibrados, com TNF-α e IL-1β exercendo papel-chave na inflamação, enquanto IL-10 e IL-13 tiveram papel proeminente na imunomodulação, sugerindo uma modulação anti-inflamatória típica de flavivírus. Este estudo demonstra que o VFA pode induzir lesões no SNC de primatas neotropicais, estabelecendo-o como alvo secundário do tropismo viral. Esses achados destacam a importância da coleta de tecido nervoso durante epizootias, especialmente em Callithrix sp., pois esse tecido é frequentemente negligenciado apesar de seu papel crítico no monitoramento da doença.

Resumo original em inglês

In the history of yellow fever (YF) outbreaks in Brazil, howler monkeys ( Alouatta sp.) and marmosets ( Callithrix sp.) have been among the most affected genera, exhibiting significant hepatic injuries similar to those seen in humans. However, limited information exists regarding yellow fever virus (YFV) infection in their central nervous system (CNS). To address this gap, an epidemiological study was conducted to assess tissue changes, viral detection, and cytokine profiles in the brains of both neotropical primate species when they are naturally infected with YFV. A total of 22 brain samples from these species (8 from Alouatta sp. and 14 from Callithrix sp.) showing infection with YFV in the liver via immunohistochemistry (IHC) were selected. From them, YFV antigen detection occurred in 35.7% (5/14) of Callithrix sp. brain samples and 87.5% (7/8) of Alouatta sp. samples, with a higher frequency of viral antigen quantification in Callithrix sp. Both species exhibited similar CNS lesions, characterized by congestion, low hemorrhage, limited inflammatory infiltration interstitial and perivascular edema associated with neuronal degeneration, neurophagy, and higher cell death (necrosis and apoptosis) quantification. Pro- and anti-inflammatory cytokine profiles were balanced, with TNF-α and IL-1β playing a key role in inflammation, while IL-10 and IL-13 exhibited a prominent role in immunomodulation, suggesting an anti-inflammatory modulation typical of flaviviruses occurs. This study demonstrates that YFV can induce CNS lesions in neotropical primates, establishing it as a secondary target of viral tropism. These findings highlight the importance of collecting nervous tissue during epizootics, particularly in Callithrix sp., as such tissue is often overlooked despite its critical role in disease monitoring.