Siddiqui KS, Ertan H, Ren Y, Plojak A, Jayasena T, Sachdev PS. · 2025

Unveiling the evolutionary code of NOTCH3: mammalian bioinformatics sheds light on human pathogenicity.

Resumo em português

NOTCH3 é um receptor transmembranar altamente conservado implicado na CADASIL, uma doença hereditária dos pequenos vasos causada por mutações em seus repetições extracelulares semelhantes ao EGF. O mecanismo pelo qual essas mutações causam patologia permanece incerto. Apresentamos a primeira análise bioinformática comparativa em larga escala de NOTCH3 em 113 espécies de mamíferos, revelando três novas descobertas: i) uma notável conservação evolutiva de todas as 204 cisteínas, com exceção de oito mutações naturais de cisteína em jaguar (EGFr13-15); ii) uma deleção única na região reguladora do morcego-de-Brandt, que pode expô-lo a proteases, potencialmente alterando o sinal; iii) uma isoforma rara humana NOTCH3-X1, ausente na maioria dos mamíferos mas compartilhada com primatas selecionados, um morcego e elefantes, envolvendo uma deleção que reduz cisteínas abrangendo EGFr20-22. Essas características fornecem novos insights evolutivos sobre a patogenicidade humana e sugerem alvos testáveis para experimentos in vivo. Nosso estudo destaca o potencial da bioinformática comparativa para identificar elementos funcionais previamente ocultos em proteínas associadas a doenças em mamíferos.

Resumo original em inglês

NOTCH3 is a highly conserved transmembrane receptor implicated in CADASIL, a hereditary small vessel disease driven by mutations in its extracellular EGF-like repeats. The mechanism by which these mutations cause pathology remains unclear. We present the first large-scale comparative bioinformatic analysis of NOTCH3 across 113 mammalian species, uncovering three novel insights: i) a remarkable evolutionary conservation of all 204 cysteines, with the only exception being eight naturally occurring cysteine mutations in jaguar (EGFr13-15); ii) a unique deletion in Brandt's bat regulatory region, which may expose it to proteases, potentially altering signaling; iii) a rare human NOTCH3-X1 isoform, absent in most mammals but shared with select primates, a bat, and elephants, involving a cysteine-depleting deletion spanning EGFr20-22. These features provide novel evolutionary insights into human pathogenicity and suggest testable targets for in vivo experiments. Our study highlights the potential of comparative bioinformatics to identify previously hidden functional elements in disease-associated mammalian proteins.