Meera Gopinadh, K.S. Sunish, Sobhi Daniel · Results in Chemistry · 2026

Microwave-assisted green synthesis and structural characterization of N-aryl pyrrole derivatives via Mn-catalyzed Clauson-Kaas reaction: DFT, NMR correlation, and bioactivity evaluation

Resumo em português

O presente trabalho relata a síntese de uma biblioteca de dezenove derivados de N-aril pirrol via uma reação de Clauson–Kaas assistida por micro-ondas e catalisada por manganês. Entre eles, o Bis(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)metano (3c) exibiu a maior afinidade de acoplamento molecular para EGFR (−9,5 kcal/mol) e CDK-2 (−8,8 kcal/mol), quando comparado aos ligantes co-cristalizados. Para confirmar as estruturas, realizamos estudos de DFT e, dentre eles, as otimizações geométricas foram realizadas com o funcional B3LYP com PCM (clorofórmio) no módulo Jaguar do Schrödinger Suite, empregando o conjunto de base 6-311++G(d,p) para a maioria dos compostos e DEF2-SV(P) para derivados contendo halogênios. Varreduras PES (nível B3LYP-D3) revelaram conformadores de mínimos globais para todos os 19 compostos. O composto (3c) apresentou sua conformação mais estável a um ângulo diedro de 300° entre os anéis fenólicos. As previsões de deslocamento químico por Ressonância Magnética Nuclear (NMR) (B3LYP-D3/LACVP) nessas estruturas otimizadas por PES apresentaram forte correlação com valores experimentais (RMSD: 0,2–1,0 ppm para 1H, 0,5–1,6 ppm para 13C). Estudos ADME utilizando SwissADME e ADMETlab 3.0 revelaram farmacocinética favorável, incluindo alta absorção gastrointestinal para (3c). A predição de toxicidade pelo ProTox-3.0 classificou (3c) na classe 4 (DL₅₀ = 1830 mg/kg) com risco ecológico mínimo. O ensaio MTT in vitro em linhagem celular de câncer de pulmão não pequeno (NSLC) NCI-H460 confirmou sua atividade anticâncer (CI₅₀ = 67,31 μg/mL). Esses resultados sugerem o composto (3c) como um candidato promissor anticâncer com forte afinidade por alvos e comportamento similar a fármacos.

Resumo original em inglês

The present work reports the synthesis of a library of nineteen N-aryl pyrrole derivatives via a microwave-assisted, manganese-catalyzed Clauson–Kaas reaction. Among them, Bis(4-(1H-pyrrol-1-yl)phenyl) methane (3c) displayed the highest molecular docking affinity toward EGFR (−9.5 kcal/mol) and CDK-2 (−8.8 kcal/mol), as compared to co-crystallized ligands. For confirming the structures, we performed the DFT studies and among them, the geometry optimizations were carried out using the B3LYP functional with PCM (chloroform) in the Jaguar module of the Schrödinger Suite, employing the 6–311++G(d,p) basis set for most compounds and DEF2-SV(P) for halogen-containing derivatives. PES scans (B3LYP-D3 level) revealed global minima conformers of all the 19 compounds. The compound (3c) exhibited its most stable conformation at a dihedral angle of 300° between phenyl rings. The NMR chemical shift predictions (B3LYP-D3/LACVP) on these PES-optimized structures were closely correlated with experimental values (RMSD: 0.2–1.0 ppm for 1H, 0.5–1.6 ppm for 13C)). ADME studies using SwissADME and ADMETlab 3.0 revealed favourable pharmacokinetics, including high GI absorption for (3c). Toxicity prediction using ProTox-3.0 classified (3c) in class 4 (LD₅₀ = 1830 mg/kg) with minimal ecological risk. In vitro MTT assay in non-small lung cancer cell line (NSLC) of NCI-H460 further confirmed its anticancer activity (IC₅₀ = 67.31 μg/mL). These results suggest compound (3c) as a promising anticancer candidate with strong target affinity and drug-like behaviour.